图为OSTα/β蛋白结构及转运机制模型示意图。受访单位供图
“未来，受胆汁酸代谢紊乱困扰的患者，如胆汁淤积性肝病患者、消化不良及相关代谢综合征患者，都有可能从基于这一发现开发的新疗法中获益。”
◎本报记者 陆成宽
在人体消化吸收脂肪的过程中，胆汁酸扮演着不可或缺的“乳化剂”角色。胆汁酸能把大块的脂肪团打散成无数微小的油滴，方便消化酶进行分解。约95%的胆汁酸会在肠道内被回收，通过肝肠循环反复利用。这个高效回收过程的关键，在于一种名为OSTα/β的转运蛋白。然而，这一蛋白究竟如何工作，一直是个谜。
前不久，一项发表于国际学术期刊《自然》的研究成果首次揭开了OSTα/β蛋白的神秘面纱。我国科研人员成功解析了人源胆汁酸转运蛋白OSTα/β的精细三维结构，并揭示了其“滑梯”式转运机制，为理解脂肪消化、胆汁酸代谢，以及相关疾病的治疗奠定了全新理论基础。
看清“快递员”真容
转运蛋白OSTα/β属于溶质载体蛋白大家族，负责将肠道吸收的胆汁酸“泵回”血液，送回肝脏再利用。它的功能一旦失常，可能导致消化不良、胆汁淤积甚至肝损伤。
“尽管科学家已经知道OSTα/β蛋白在调节激素、应对代谢压力等方面发挥关键作用，但一直没弄清楚它具体是怎样被组装起来、又是怎样完成胆汁酸运输的。这主要是因为人们始终无法‘看清’它的精细结构和运作中的形态变化。”论文共同通讯作者、中国科学院物理研究所研究员姜道华告诉记者。
此前，姜道华团队长期致力于溶质载体（SLC）蛋白转运机制的研究，并已取得一系列重要进展。在这项研究中，姜道华团队在以往研究成果的基础上，联合北京大学教授雷晓光团队等，利用冷冻电镜技术，首次清晰“看见”了OSTα/β蛋白这一胆汁酸“快递员”的真实样貌，并成功揭示了其独特的组装形式。
“它是由两个OSTα亚基和两个OSTβ亚基‘手拉手’紧密组合而成的异源四聚体。就像一个稳固的‘四脚凳’，各亚基之间通过广泛的相互作用面紧紧抱在一起。这种独特的组装方式保证了它在细胞膜上的稳定性，也解释了为什么单独的α亚基或β亚基无法工作。”姜道华说。
结构图清晰显示，在OSTα/β蛋白内部，存在一个专门用于“抓取”胆汁酸的“口袋”。这个口袋内带有正电荷的氨基酸残基，恰好能与带负电的胆汁酸分子头部相互吸引，就像磁铁的正负两极，确保了OSTα/β蛋白和胆汁酸结合的特异性和高效性。
揭示转运新机制
更关键的是，科研人员综合结构分析、转运实验和分子动力学模拟，发现了OSTα/β的新型转运机制。研究发现，该蛋白在转运胆汁酸时，整体结构基本保持“静止”，而胆汁酸分子在通道内会经历一个180度的优雅翻转，像坐“滑梯”一样，顺着浓度梯度轻松地从细胞内侧“滑”到外侧，或反向进行。这一过程被命名为新型“滑梯”转运模型。
“这种‘滑梯’机制极其巧妙。”姜道华说，它不需要腺嘌呤核苷三磷酸（ATP）或离子梯度等额外能量来驱动蛋白变形，只需利用胆汁酸自身的浓度差，就能实现高效双向转运。这完美解释了OSTα/β作为被动转运蛋白，为何能保证胆汁酸的高效回收。
那么，新型“滑梯”模型与传统“交替访问”模型有何区别？“它们的本质区别在于转运机制和能量来源不同。”论文共同通讯作者雷晓光说。
传统的“交替访问”模型就像一道严格控制的旋转门：蛋白质需要借助外力才能完成“向外开—关合—向内开”的大幅度形变，每次只允许底物从一侧进入，另一侧离开。而在新型“滑梯”模型中，OSTα/β则更像一个固定的通道。蛋白质自身几乎不改变结构，而是在细胞膜内搭建一条亲水性的“滑道”。胆汁酸可以顺着这条现成的通道，依靠自身的浓度差轻松“滑”过细胞膜。
“以往，OSTα/β不依赖离子或ATP却能高效转运的机制一直是个谜。‘滑梯’模型解答了这一点：它提供了一个匹配的‘滑道’，让底物顺着浓度差自然通过。在溶质载体蛋白大家族乃至膜转运蛋白家族中，这代表了一种此前未知的独特转运机制，为理解这类新型转运蛋白的工作机制开辟了全新思路。”雷晓光说。
提供药物研发精确靶点
这项研究不仅解答了基础科学领域的长年谜题，更展现了临床与药物研发的前景，为相关疾病的精准干预开辟了全新路径。过去，人们虽然知道该蛋白功能异常会引发疾病，但问题具体出在哪个环节始终模糊不清。
“这项研究如同一份高清的结构地图，首次从原子层面揭示出致病突变是如何破坏蛋白的组装或堵塞其转运通道的，从而将以往笼统的功能异常转化为清晰的结构证据，为疾病的分子诊断与遗传咨询提供了直接依据。”姜道华说。
目前，尚没有直接作用于OSTα/β蛋白的靶向药物，而这一发现为药物研发提供了前所未有的精确靶点。研究首次完整揭示了OSTα/β蛋白独特的底物结合口袋与“滑梯”式转运通道，使“理性药物设计”成为可能。
基于此研究，科研人员可以针对性地开发“增强剂”来稳定蛋白构象、提升功能，从而治疗胆汁酸转运不足的疾病；也可以设计高选择性的“抑制剂”，在特定类型的胆汁淤积中适度阻断这一回收通路，为治疗提供新思路。
“未来，受胆汁酸代谢紊乱困扰的患者，如胆汁淤积性肝病患者、消化不良及相关代谢综合征患者，都有可能从基于这一发现开发的新疗法中获益。”雷晓光说。
此外，这一发现对药物安全具有重要指导意义。姜道华介绍，由于OSTα/β还能转运多种固醇类药物，明确其精细结构有助于预测和避免潜在的药物—药物相互作用，也能更好地理解相关药物在体内的代谢与沉积过程，从而为开发更安全、更高效的胆汁酸或固醇类药物指明新路径。
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